Даже на самых мощных суперкомпьютерах моделирование, в котором отдельно учитывается каждая клетка крови, охватывает лишь небольшой объём. На суперкомпьютере Summit Национальной лаборатории Оук-Ридж удавалось моделировать участок размером примерно три кубических миллиметра. По словам Аманды Рэндлс из Университета Дьюка, на экзафлопсных системах Aurora и Frontier этот предел вырос примерно до кубического сантиметра — в модели учитываются несколько миллиардов клеток вместо примерно 500 миллионов. Но моделировать методом прямого расчёта объём в несколько сантиметров даже на самых мощных современных системах пока невозможно.

Команда Рэндлс из Университета Дьюка разработала физический метод Adaptive Physics Refinement (APR), чтобы моделировать более протяжённый участок сосуда. Он делит область на подвижное окно с высокой детализацией и окружающую его основную часть потока, которую описывает с меньшим разрешением.

«Если мы хотим понять, как раковая клетка перемещается на протяжении нескольких сантиметров, сегодня ни один компьютер не справится с этой задачей. Нам понадобился новый подход», — сказала Рэндлс, директор Центра вычислительных технологий и цифровых инноваций в здравоохранении Университета Дьюка и профессор биомедицинской инженерии этого университета.

В модели APR раковая клетка движется по кровеносному сосуду. Рядом с ней ориентация эритроцитов может влиять на траекторию, но на большем расстоянии такая детализация не нужна. Метод экономит вычислительные ресурсы: участок вокруг раковой клетки моделируется подробно, а окружающий её основной поток — с более низким разрешением.

«Нас интересует, куда движется раковая клетка и как она взаимодействует с окружением. Мы сосредоточены на одной конкретной клетке. Ориентация эритроцитов важна непосредственно рядом с ней, но в двух сантиметрах от неё достаточно знать, что кровь вязкая. Эритроциты по-прежнему имеют значение, но их точную ориентацию учитывать не нужно», — сказала Рэндлс.

Внутри окна, которое движется вместе с раковой клеткой, APR моделирует отдельные эритроциты. Такие расчёты хорошо подходят для графических процессоров (GPU), способных одновременно выполнять множество небольших параллельных операций. За пределами окна метод описывает кровь как сплошную вязкую жидкость в гораздо большей области; эту часть расчётов выполняют центральные процессоры (CPU). «Задачи, требующие много памяти, можно поручить CPU, а высокопараллельные расчёты на уровне клеток ускорить с помощью GPU», — пояснила Рэндлс. Благодаря такому разделению ресурсоёмкие подробные расчёты выполняются только там, где находится раковая клетка.

Моделирование прикрепления к стенке сосуда

Ранние версии APR моделировали раковые клетки, свободно перемещающиеся в сосуде и не соприкасающиеся с его стенками, рассказала Рэндлс. Однако для онкологических исследований важно учитывать взаимодействие клетки с участком стенки, к которому она прикрепляется: это помогает понять, как формируется место метастазирования.

Когда подвижное окно научилось достигать стенки сосуда и учитывать взаимодействие с ней, команда добавила в модель отдельные пары «лиганд — рецептор». Это позволило показать, как и где раковая клетка цепляется за стенку.

«Это особенно полезно, потому что для моделирования взаимодействий лигандов и рецепторов требуется ещё более высокое разрешение — до нанометрового масштаба. При таком многоуровневом подходе сверхвысокая детализация нужна только для моделирования прикрепления внутри окна, а не за его пределами», — сказала Рэндлс.

Модель основного потока описывает, как жидкость воздействует на стенки сосуда по всей области моделирования, а не только внутри подвижного окна. Эндотелиальные клетки, выстилающие сосуд, реагируют на это сдвиговое воздействие, меняя набор экспрессируемых рецепторов. С учётом локального сдвигового напряжения модель может оценить, какие рецепторы будут экспрессироваться в определённых участках.

Когда раковая клетка приближается к участку стенки, модель уточняет первоначальную грубую оценку с учётом локального поведения жидкости.

«Так система становится гораздо динамичнее: можно увидеть, как эндотелиальные клетки реагируют на поток, как это меняет их поведение и как, в свою очередь, влияет на возможность прикрепления раковой клетки», — сказала Рэндлс.

Почему недостаточно одного моделирования

Поскольку APR требует меньше вычислительных ресурсов, исследователь может запускать несколько моделирований. Команда Рэндлс показала, что траектория раковой клетки может сильно меняться в зависимости от ориентации окружающих её эритроцитов.

«Было бы ошибкой выбрать случайное расположение эритроцитов, посмотреть, как через него прошла раковая клетка, и заключить, что так происходит всегда. Нужно провести множество повторных моделирований», — сказала Рэндлс.

«Для рака это, на мой взгляд, ещё важнее: проблему создаёт не средний случай, а исключительный. Поэтому особенно важно знать, как выглядит такой редкий случай, — значит, нужно изучить всё распределение», — добавила она.

Команда исследует, сколько повторных моделирований необходимо и как задавать начальное расположение клеток.

Проверка перехода между уровнями разрешения

В многоуровневой модели соединение двух областей, рассчитанных с очень разной детализацией, может привести к нестабильности численной связи между ними, если разрыв в разрешении слишком велик.

Чтобы избежать этой проблемы, команда провела тесты сходимости и проверила, что для каждой области выбраны подходящие уровни разрешения.

«Большая часть нашей работы — это тесты сходимости для основной области потока. Так мы проверяем, что используем подходящее разрешение и можем доверять ему для выбранной геометрии. Затем переходим к меньшему окну. Мы не начинаем с окна и не спрашиваем, можно ли, скажем, увеличить разрешение в основной области потока в десять раз. Мы идём в обратном направлении: сначала проводим стандартные тесты сходимости для модели основного потока», — сказала Рэндлс.

Применение APR в разработке лекарств

Команда использовала APR для моделирования микрофлюидных устройств. Исследователи могут создать цифровой двойник устройства и сопоставить его характеристики с теми, которые можно измерить в реальном устройстве. Модель помогает оценить параметры, которые нельзя измерить напрямую.

«Мы можем менять свойства клетки в модели и выяснять, какой она должна быть, чтобы результаты совпали с экспериментом. По сути, это расширяет возможности эксперимента», — сказала Рэндлс.

APR может помочь фармацевтическим компаниям, работающим в области онкологии.

«Думаю, в ближайшей перспективе метод чаще будут использовать для дополнения общего анализа крови или биохимического анализа. Например, он поможет понять, какие особенности циркулирующих опухолевых клеток — в том числе клеток мелкоклеточного рака лёгкого — заставляют их смещаться к стенке сосуда, чаще прикрепляться или повышают их способность давать метастазы. Возможно, метод не позволит предсказать конкретное место в организме, но понимание свойств этих клеток поможет объяснить фармацевтическим компаниям, что именно создаёт проблему: деформируемость клетки, её ядро или экспрессируемые рецепторы. Это даст им терапевтическую мишень», — сказала Рэндлс.